制藥廠GMP認證應該注意哪些問題？

    “GMP”是英文Good Manufacturing Practice的縮寫，中文的意思是“良好作業規范”，或是“優良制造標準”，是一種特別注重在生產過程中實施對產品質量與衛生安全的自主性管理制度。它是一套適用于制藥、食品等行業的強制性標準，要求企業從原料、人員、設施設備、生產過程、包裝運輸、質量控制等方面按國家有關法規達到衛生質量要求，形成一套可操作的作業規范幫助企業改善企業衛生環境，及時發現生產過程中存在的問題，加以改善。簡要的說，GMP要求食品生產企業應具備良好的生產設備，合理的生產過程，完善的質量管理和嚴格的檢測系統，確保最終產品的質量（包括食品安全衛生）符合法規要求。

藥品GMP認證工作程序

　　1、職責與權限

　　1.1國家藥品監督管理局負責全國藥品GMP認證工作。國家藥品監督管理局藥品認證管理中心（以下簡稱“局認證中心”）承辦藥品GMP認證的具體工作。

　　1.2省、自治區、直轄市藥品監督管理局負責本轄區藥品生產企業藥品GMP認證申報資料的初審及日常監督管理工作。

　　2、認證申請和資料審查

　　2.1申請單位須向所在省、自治區、直轄市藥品監督管理部門報送《藥品GMP認證申請書》，并按《藥品GMP認證管理辦法》的規定同時報送有關資料。省、自治區、直轄市藥品監督管理部門應在收到申請資料之日起20個工作日內，對申請材料進行初審，并將初審意見及申請材料報送國家藥品監督管理局安全監管司。

　　2.2認證申請資料經局安全監管司受理、形式審查后，轉交局認證中心。

　　2.3局認證中心接到申請資料后，對申請資料進行技術審查。

　　2.4局認證中心應在申請資料接到之日起20個工作日內提出審查意見，并書面通知申請單位。

　　3、制定現場檢查方案

　　3.1對通過資料審查的單位，應制定現場檢查方案，并在資料審查通過之日起20個工作日內組織現場檢查。檢查方案的內容應包括日程安排、檢查項目、檢查組成員及分工等。在資料審查中發現并需要核實的問題應列入檢查范圍。

　　3.2局認證中心負責將現場檢查通知書發至被檢查單位，并抄送其所在地省級藥品監督管理部門、檢查組成員所在單位和局安全監管司。

　　3.3檢查組一般不超過3人，檢查組成員須是國家藥品監督管理局藥品GMP檢查員。在檢查組組成時，檢查員應回避本轄區藥品GMP認證的檢查工作。

　　4、現場檢查

　　4.1現場檢查實行組長負責制。

　　4.2省級藥品監督管理部門可選派一名負責藥品生產監督管理的人員作為觀察員參加轄區藥品GMP認證現場檢查。

　　4.3局認證中心負責組織GMP認證現場檢查，并根據被檢查單位情況派員參加、監督、協調檢查方案的實施，協助組長草擬檢查報告。

　　4.4首次會議內容包括：介紹檢查組成員；聲明檢查注意事項；確認檢查范圍；落實檢查日程；確定檢查陪同人員等。檢查陪同人員必須是企業負責人或生產、質量管理部門負責人，熟悉藥品生產全過程，并能準確解答檢查組提出的有關問題。

　　4.5檢查組須嚴格按照檢查方案對檢查項目進行調查取證。

　　4.6綜合評定檢查組須按照檢查評定標準對檢查發現的缺陷項目進行評定，作出綜合評定結果，擬定現場檢查的報告。評定匯總期間，被檢查單位應回避。

　　4.7檢查報告須檢查組全體人員簽字，并附缺陷項目、尚需完善的方面、檢查員記錄、有異議問題的意見及相關資料等。

　　4.8未次會議檢查組宣讀綜合評定結果。被檢查單位可安排有關人員參加。

　　4.9被檢查單位可就檢查發現的缺陷項目及評定結果提出不同意見及作適當的解釋、說明。如有爭議的問題，必要時須核實。

　　4.10檢查中發現的不合格項目及提出的尚需完善的方面，須經檢查組全體成員及被檢單位負責人簽字后，雙方各執一份。

　　4.11如有不能達成共識的問題，檢查組須作好記錄，經檢查組全體成員及被檢單位負責人簽字后，雙方各執一份。

　　5、檢查報告的審核

    局認證中心須在接到檢查組提交的現場檢查報告及相關資料之日起20個工作日內，提出審核意見，送國家藥品監督管理局安全監管司。

藥品GMP認證申請資料要求

　　1 企業的總體情況

　　1.1企業信息

　　◆企業名稱、注冊地址；

　　◆企業生產地址、郵政編碼；

　　◆聯系人、傳真、聯系電話（包括出現嚴重藥害事件或召回事件的24小時的聯系人、聯系電話）。

　　1.2企業的藥品生產情況

　　◆簡述企業獲得（食品）藥品監督管理部門批準的生產活動，包括進口分包裝、出口以及獲得國外許可的藥品信息；

　　◆營業執照、藥品生產許可證，涉及出口的需附上境外機構頒發的相關證明文件的復印件；

　　◆獲得批準文號的所有品種（可分不同地址的廠區來填寫，并注明是否常年生產，近三年的產量列表作為附件）；

　　◆生產地址是否有處理高毒性、性激素類藥物等高活性、高致敏性物料的操作，如有應當列出，并應在附件中予以標注。

　　1.3本次藥品GMP認證申請的范圍

　　◆列出本次申請藥品GMP認證的生產線，生產劑型、品種并附相關產品的注冊批準文件的復印件；

　　◆最近一次（食品）藥品監督管理部門對該生產線的檢查情況（包括檢查日期、檢查結果、缺陷及整改情況，并附相關的藥品GMP證書）。如該生產線經過境外的藥品GMP檢查，需一并提供其檢查情況。

　　1.4上次藥品GMP認證以來的主要變更情況

　　◆簡述上次認證檢查后關鍵人員、設備設施、品種的變更情況。

　　2 企業的質量管理體系

　　2.1企業質量管理體系的描述

　　◆質量管理體系的相關管理責任，包括高層管理者、質量管理負責人、質量受權人和質量保證部門的職責；

　　◆簡要描述質量管理體系的要素，如組織機構、主要程序、過程等。

　　2.2成品放行程序

　　◆放行程序的總體描述以及負責放行人員的基本情況（資歷等）。

　　2.3供應商管理及委托生產、委托檢驗的情況

　　◆概述供應商管理的要求，以及在評估、考核中使用到的質量風險管理方法；

　　◆簡述委托生產的情況；（如有）

　　◆簡述委托檢驗的情況。（如有）

　　2.4企業的質量風險管理措施

　　◆簡述企業的質量風險管理方針；

　　◆質量風險管理活動的范圍和重點，以及在質量風險管理體系下進行風險識別、評價、控制、溝通和審核的過程。

　　2.5年度產品質量回顧分析

　　◆企業進行年度產品質量回顧分析的情況以及考察的重點。

　　3 人員

　　3.1包含質量保證、生產和質量控制的組織機構圖（包括高層管理者），以及質量保證、生產和質量控制部門各自的組織機構圖；

　　3.2企業關鍵人員及從事質量保證、生產、質量控制主要技術人員的資歷；

　　3.3質量保證、生產、質量控制、貯存和發運等各部門的員工數。

　　4 廠房、設施和設備

　　4.1廠房

　　◆簡要描述建筑物的建成和使用時間、類型（包括結構以及內外表面的材質等）、場地的面積；

　　◆廠區總平面布局圖、生產區域的平面布局圖和流向圖，標明比例。應當標注出房間的潔凈級別、相鄰房間的壓差，并且能指示房間所進行的生產活動；

　　◆簡要描述申請認證范圍所有生產線的布局情況；

　　◆倉庫、貯存區域以及特殊貯存條件進行簡要描述。

　　4.1.1空調凈化系統的簡要描述

　　◆空調凈化系統的工作原理、設計標準和運行情況，如進風、溫度、濕度、壓差、換氣次數、回風利用率等。

　　4.1.2水系統的簡要描述

　　◆水系統的工作原理、設計標準和運行情況及示意圖。

　　4.1.3其他公用設施的簡要描述

　　◆其他的公用設施如：壓縮空氣、氮氣等的工作原理、設計標準以及運行情況。

　　4.2設備

　　4.2.1列出生產和檢驗用主要儀器、設備。

　　4.2.2清洗和消毒

　　◆簡述清洗、消毒與藥品直接接觸設備表面使用的方法及驗證情況。

　　4.2.3與藥品生產質量相關的關鍵計算機化系統

　　◆簡述與藥品生產質量相關的關鍵的計算機化系統的設計、使用驗證情況。

　　5 文件

　　◆描述企業的文件系統；

　　◆簡要描述文件的起草、修訂、批準、發放、控制和存檔系統。

　　6 生產

　　6.1生產的產品情況

　　◆所生產的產品情況綜述（簡述）；

　　◆本次申請認證劑型及品種的工藝流程圖，并注明主要質量控制點與項目。

　　6.2工藝驗證

　　◆簡要描述工藝驗證的原則及總體情況；

　　◆簡述返工、重新加工的原則。

　　6.3物料管理和倉儲

　　◆原輔料、包裝材料、半成品、成品的處理，如取樣、待檢、放行和貯存；

　　◆不合格物料和產品的處理。

　　7 質量控制

　　◆描述企業質量控制實驗室所進行的所有活動，包括檢驗標準、方法、驗證等情況。

　　8 發運、投訴和召回

　　8.1發運

　　◆簡要描述產品在運輸過程中所需的控制，如，溫度/濕度控制；

　　◆確保產品可追蹤性的方法。

　　8.2投訴和召回

　　◆簡要描述處理投訴和召回的程序。

　　9 自檢

　　◆簡要描述自檢系統，重點說明計劃檢查中的區域選擇標準，自檢的實施和整改情況。

GMP審計

   原料藥供應商GMP審計，就是將原料藥供應商納入本制藥公司生產質量管理的范疇，作為本公司質量管理體系的一個延伸，將其作為一個子系統來進行有效監督管理，從而確保其供應的原料藥質量以及生產過程的GMP符合性，并通過對供應商的質量體系進行審計評估，確認該原料藥供應商的可靠性，以及整個生產過程和質量管理是否正常、是否具備穩定地供應符合質量要求的原料藥的能力。(原文來源：http://www.iwuchen.com/a-331/)

   FDA以及EDQM進行現場檢查的時候，都涵蓋GMP六大體系：質量管理系統（Quality Management System）、設備設施（Equipment and Facilities）、物料管理（Material Control）、生產管理（Production）、包裝和標簽系統（Packaging and Labeling）以及實驗室管理（Laboratory Controls）。客戶GMP審計也離不開這六大系統。從早幾年客戶檢查的情況來看，我國原料藥生產廠商在這六大體系中普遍存在以下問題：

   一是設備設施。藥品生產的質量管理涉及硬件和軟件。設備設施就屬于硬件的一部分。一個原料藥生產廠商如果擁有良好的、先進的設備設施，無疑會對GMP的符合性保證和產品的質量提高具有很大的作用。但我們國家一些廠商對硬件的重視程度不夠，為了節約投入和成本，使用的設備和設施相對落后，而且后期的維護保養不到位。從大的方面講，存在設備設計能力不符合實際生產能力要求、設備內表面直接接觸藥品的材質不符合要求等問題；從小的方面講，存在設備現場管理不到位，生產后清場不徹底以及清洗不完全等問題。

有的原料藥生產由于工藝控制和質量保證的要求，需要配備注射用水和純化水系統。有的廠商為了節約這些輔助設施的投入成本，使用了不符合要求的管道材質，用一些資質不夠的小安裝隊伍來安裝水系統，管道與管道直接的焊接不符合要求，甚至在水系統循環管路上不使用衛生級隔膜閥，整個水循環回路存在死角等問題。而有些原料藥的某些生產步驟（如精烘包）需要在潔凈室內完成，往往存在潔凈區壓差和溫濕度控制不在合格范圍內等等。

   二是物料管理。生產的過程簡單講就是把幾種物料經過一定的工藝變成所需要的產品的一個過程，因此物料管理在整個GMP系統中占有很重要的位置。不少廠商存在對物料供應商管理和控制沒有納入自己的質量體系中，導致原料的質量失控，比如沒有對關鍵物料供應商進行審計和評估。出現了物料到廠后入庫驗收和臺賬管理不清晰，取樣方法不當造成交叉污染，物料堆放不規范，倉庫沒有溫濕度控制措施以及車間物料使用記錄不詳細等諸多問題，往往導致出現偏差時無法追溯調查。

   三是生產管理。藥品首先是通過已定的工藝生產出來的，整個生產過程只有通過批生產記錄（BPR）才能體現出來。很多原料藥生產企業首先對生產工藝沒有進行良好的驗證，沒有足夠的證據證明目前的工藝能否持續生產出符合規定質量的產品；其次，還存在驗證后的穩定性研究執行不充分，員工在填寫批記錄時填寫不及時或超前記錄和事后修改，有的企業生產后設備清洗和生產場所清場沒有按SOP執行以及執行不徹底等問題。

   四是質量管理系統。質量管理系統貫穿于整個生產過程，從物料采購、生產控制、質量檢驗到藥品銷售無不與GMP息息相關。國內廠商普遍存在人員配備不充分、人員職責沒有確定、員工培訓不到位（特別是換崗后的培訓往往疏忽了）、設備設施沒有經過確認、工藝沒有經過充分驗證、變更和偏差沒有實實在在地根據SOP的規定執行、年度產品質量審計不夠全面等普遍性問題。

由于我國原料藥生產商在GMP管理上目前還存在一定的問題，與國際上特別是美國和歐盟一些國家存在不小的差距，我們更應該抓住機會，多與先進的國外企業交流，不斷改進。而接受客戶審計，也正是很好的一個學習途徑。

　iwuchen公司作為一家專業的國際GMP凈化工程公司，接受客戶委托，進行了大量的第三方審計工作。我們在審計中發現很多供應商對審計準備的不夠充分，這在一定程度上不利于審計。

   我們從審計師的角度出發，分析了在審計中遇到的種種問題，總結出了9條應對客戶審計的準則。

　這9條準則分別是：

1 開誠布公的態度；

2 優化的審計安排；

3 清理廠房；

4 自檢；

5 成立審計小組并進行培訓；

6 審計中的行為表現；

7 文件系統的準備；

8 主文件；

9 QA/QC主題。

　　準則1，開誠布公的態度。

　　首先我們要清楚，客戶審計并不是監管部門的檢查，客戶審計的目的最終是為了改善供應商的GMP系統。在審計中發現的差距或缺陷并不是客戶中止合作的標準，而是為了幫助供應商找出不足之處。只要能對這些差距和缺陷加以改進，并不會影響客戶同供應商的合作。

　　在這里要強調一點：一定不要試圖隱瞞缺陷。俗話說1個謊言需要100個謊言來遮掩，那這100個謊言需要多少謊言來掩蓋呢？一名經驗豐富的審計師能輕易地識破供應商的謊言。所以供應商一定要抱著開誠布公的態度。有問題不要緊，只要能在規定的時限內加以改進，客戶是可以接受的。

　　準則2，優化的審計安排。

　　供應商應該盡量爭取安排審計日程。我們可以事先與審計師溝通，看是否能由供應商安排審計日程。雖然大部分審計師會堅持按照自己的日程進行審計，而有的審計師則不介意按照供應商的日程進行審計。這樣的好處是供應商可以在一定程度上控制審計的進度。

　　審計通常是從公司簡介開始的。公司簡介的目的是為了讓審計師對公司的生產和質量管理系統有一個大概的印象，內容不需要涉及太多的商業信息，時間通常應該控制在15～30分鐘之內比較合適。

　　一份準備充分的公司簡介中至少應包含以下的內容：

1．公司概況，簡單說明公司的地理位置、占地面積和廠房布局；各個部門的員工人數以及在該廠房中生產多少不同的產品。

2．公司組織結構圖，目的是顯示質量管理部門是否獨立于生產。也可以通過組織結構圖，向審計師介紹參加審計的人員。

3．質量保證體系，簡單介紹公司施行哪些質量保證體系，例如ISO、GMP，以及獲得的證書。

4．文件系統，說明公司采用何種文件架構，例如ISO9001的3層金字塔的文件架構。同時也要說明文件的編碼系統，以及文件的基本結構和格式。

5．對生產的介紹，簡要說明相關產品的生產歷史，生產工藝和GMP的起始點。

　　現場審計完成后，不論審計日程安排有多緊張，供應商都要堅持召開總結會議。總結會議的目的有兩個：第一是對可能的誤解進行澄清，以避免無謂的麻煩；第二是可以盡早知道審計中發現的重大缺陷，從而盡早布置整改措施。通常客戶會允許供應商用1個月的時間改正缺陷。越早知道缺陷，就可以越早進行整改，也可以為自己爭取更多的時間。

　　準則3，清理廠房。

　　在審計開始前兩個月，供應商應該組織專門的檢查小組對廠房進行定期的內部巡查，將內部巡查中發現的問題整理形成一個"GMP清理清單"，制定出一份具體的清理計劃。在制定清理計劃后，需要指定生產部人員按照計劃系統地進行清理工作。我們建議將生產區劃分為幾個區域，每個區域指定專人負責清理。

　　準則4，自檢。

　　在正式審計前1個月，供應商應組織自檢小組進行GMP自檢。自檢的目的有2個：第一是為了讓員工做好迎接審計的準備，讓員工從思想上和工作中都做好準備；第二是要找出可能存在的差距。一般來說，大部分的缺陷都能在1個月的時間內整改完成。

　　準則5，成立審計小組并進行培訓

　　為了更好地應對審計，應該成立專門的審計小組，人員通常應包括生產經理、質量經理、QA和QC人員，以及相關有資質的人員。特別需要注意的是，要事先確定"發言人"，即事先確定好在什么場合由什么人介紹情況、回答問題。例如生產經理或車間主任負責介紹生產工藝，回答相關問題；QC經理負責介紹實驗室情況；QA經理介紹質量保證體系。一定要避免出現七嘴八舌，你說一句我說一句的情況。另外，任命一名協調員，負責各部門之間的協調也是必要的。

　　對于審計小組成員，以及審計中可能涉及的人員，例如QC的分析員、負責驗證和確認的人員，都應進行培訓。培訓內容要包括"審計中的行為表現"。

　　準則6，審計中的行為表現。

　　在審計中有一些規則是需要遵循的，什么該做，什么不該做，都需要事先對審計小組進行說明。

　　第一，只安排與審計相關的人員參加審計。有的企業覺得客戶審計是一次學習的機會，所以安排很多人員參加客戶審計。需要強調的是客戶審計并不是培訓，而是對企業的質量管理系統、生產系統進行檢查。過多非相關人員的參與可能會對審計造成不良影響。

　　第二，不要講的過多。介紹情況應盡量使用簡潔清晰的表述；而對于審計師的問題則要直接作答，一定不要展開到其他問題。如果講的過多，很可能一個問題還沒有回答完，又牽扯出新的問題。

　　第三不要展示過多。這并不是慫恿供應商刻意隱瞞問題，而是說只需要提供審計師要求的文件。例如審計師要求查看過程控制的SOP，則不需要額外提供過程控制的檢驗結果。當然也可以事先準備好相關的文件，如果審計師要求，則可以馬上提供。

　　第四，一定不要在審計師背后竊竊私語，即使審計師是外國人，也可能聽得懂中文。就算聽不懂，審計師也會認為供應商在計劃隱瞞缺陷。

　　第五，雖然可以跟審計師討論，但一定要知道一個尺度，知道該在什么時候停止討論。否則討論很可能變成爭論。這對審計的雙方都不利。

　　第六，我們建議企業要清楚地表示出你很感謝審計師提出的意見，你們將這些意見當作對企業的幫助和咨詢服務。這說明你們很好地理解了審計師的意思和GMP的理念。

　　準則7，文件系統的準備。

　　供應商應該事先準備好審計師可能檢查的文件，例如生產文件、驗證文件及技術文件，以保證在需要的時候，能很快的提供。但是，也沒有必要把這些文件放在會議室，可以先放在會議室的隔壁房間。我們在多次審計中，都碰到過這樣的情況：供應商往往要花費很長的時間才能提供審計師要求的文件，這在一定程度上會給審計師留下不好的影響。

　　為了便于審計師很快的對文件系統有一個初步的了解，供應商還應該準備一份文件目錄的總覽，并確保列入了所有的文件，并且收錄的信息，例如文件編碼、版本號、生效日期等都是正確的。

　　供應商還需要檢查文件內容，特別是SOP的內容，要確保SOP中描寫的是實際情況，而不是理論的東西。即文件描述與現場情況是一致的。

　　最后，要確保文件的各個方面，例如文件布局、文件編號，以及簽名和日期等都是正確的。

　　準則8，主文件。

　　在GMP的文件系統中有些文件是特別重要的，幾乎所有的審計師都會檢查這些文件，我們將之稱為"主文件"。我們要確保這些主文件是存在的，并且是準確的。這些主文件包括：驗證主計劃、衛生主計劃、現場主文件、對生產工藝的風險評估，以及生產工藝規程。某些情況下，制備一套英文版的主文件有利于審計的進行。

　　準則9，QA/QC主題。

　　重要的QA/QC主題包括：培訓SOP和培訓計劃、GMP自檢的SOP、供應商資質審計的SOP、變更控制SOP、超標檢驗結果(Out Of Specification, OOS)及偏差SOP、產品質量回顧（歐洲術語，在美國則稱為"年度產品回顧"）、批記錄的審查、客戶投訴及產品召回、再加工和返工、穩定性考察以及雜質檔案等等。我們要確保已經為這些重要的QA/QC主題制定了相應的SOP，并且在SOP中進行了詳細的描寫。